帕金森与朊病毒

本文来自:  帕金森与朊病毒 - xupenggoing的文章 - 知乎 https://zhuanlan.zhihu.com/p/58344405

作者:xupenggoing
链接:https://zhuanlan.zhihu.com/p/58344405
来源:知乎

原文逻辑整理:

路易小体是一种蛋白质聚集体,是帕金森病的典型标志。路易小体的病理可以从宿主扩散到移植组织。

SNCA 基因(编码 α-突触核蛋白α-synuclein)是遗传性帕金森病的病因之一[3];α-突触核蛋白是路易小体的主要成分 [4]  => 建立了路易小体和帕金森病之间的联系。

2003 年由德国歌德大学解剖学家 Heiko Braak和Kelly Del Tredici 领导的一项研究。他们团队对帕金森病患者、没有帕金森病症状但是有路易小体的人、以及健康的对照组的死人进行尸检 [7]。帕金森病的进程通过神经系统阶段性地发展,始于大脑的嗅球和脑干(连接大脑和连接肠的神经元)的部分,随后渗透至脑干和中脑(包括黑质体区域,该区域受损可引起运动症状),随后到低前脑,最后到皮质。这种从鼻和肠到控制自主功能的脑干区域的扩散,似乎解释为何在运动能力受损之前会出现嗅觉丢失,便秘和吞咽困难等症状。

但并不是所有人都认同路易小体和神经退行性疾病之间的关联。实际上,在一些病例中,帕金森病中的神经退行性在路易小体出现之前就可以发生。另外,有时候细胞中即使出现路易小体,也不会死亡。研究者认为,更小的 α-突触核蛋白聚集体才最具毒性,而路易小体只是一种降低损害的形式。

拼图:

如果 α-突触核蛋白沿着神经通路扩散,它将扩散到所有连接的脑区,但事实是,只有特定类型的神经元对 α-突触核蛋白易感。这一观察使得部分研究者倾向于一种更原始的观点:一些细胞本身就更加虚弱,因此更早地屈服于错误折叠的 α-突触核蛋白。这种易感性可能归因于特定神经元中废物清除系统更加低效,或者负责产能的线粒体工作过度。免疫系统似乎也参与其中:α-突触核蛋白可触发炎症,而且一旦发生,神经元可以自我标记以便免疫细胞识别 [12]。这个过程释放细胞的 α-突触核蛋白,进而造成炎症的恶性循环。

一些研究者更进一步,认为 α-突触核蛋白扩散并不是本质原因,可能只是转移注意力的东西。“如果扩散仅在某些细胞中具有毒性,而在另一些细胞中没有毒性,那么决定神经元是否死亡的关键因素必须是其他的东西,而不是 α-突触核蛋白。”来自美国西北大学生理学系主任 James Surmeier 说道。如果关键因素是神经元的易感性,那么我们无法断定扩散理论到底给帕金森病的病因带了什么新的见解。

Surmeier 对于帕金森病中神经元的易感性有自己的见解。所有受到影响的神经元类型,显示出两个特征。它们有长的、高度分支的轴突,拥有大量的突触,可能拥有高水平的 α-突触核蛋白。它们也可能处于能量饥饿和持续活性状态。“将帕金森病中退化的多种细胞联系起来的是,它们都过着紧张的生活”,Surmerier 说,“如果这些细胞更容易发生 α-突触核蛋白聚集,我们一点也不意外。”问题是,这是内部还是外部诱导产生的。

如果特定细胞的能量和废物清除系统受到压迫,那么这足够解释疾病的解剖学模式——炎症给出了致命一击。目前已经鉴定的绝大多数帕金森病相关基因与线粒体以及废物清除系统相关,这也支持了这个模型。这些过程随着时间推移全部衰减,这也可能解释年龄是帕金森病最大的发病原因。

不管 α-突触核蛋白聚集体是否扩散,显而易见的是它确实参与了帕金森病的进程。但是,尽管废物清除、能量产生、炎症等过程都参与帕金森病,但是并没有驱除主要的恶人,毕竟那些过程都与 α-突触核蛋白相关联。Sulzer 团队发现,α-突触核蛋白与多巴胺起反应,产生了一种 α-突触核蛋白的新形式 [13],阻断了重要的废物清除系统。这也解释了为何多巴胺神经元对于帕金森病更加易感。

“这些可能看起来是不同的问题,但是它们都密切相关”,Sulzer 说道,“我们已经找到一些它们之间如何相互协作的线索,现在就像是一个拼图游戏。”

这个拼图中与扩散理论相关的重要一块现在还没有很好地解决。比如,如果聚集体确实在大脑中移动,它们如何被细胞释放和吸收。“大脑中 98% 的 α-突触核蛋白都在神经元中,分布在细胞质中,而且不是自然分泌”,哈佛医学院的神经学家 Dennis Selkoe 说道。另外,Selkoe 质疑,聚集体是否真的扩散?下游细胞真的从上游的细胞中获得了物质吗?还是下游细胞自己发生了转化? 换言之,α-突触核蛋白聚集体扩散吗?导致异常吗?异常又会促进聚集吗?“我的猜想是,它们都可能发生,只是情况各异”,Sulzer 说道。

α-突触核蛋白α-synuclein:

α-突触核蛋白α-synuclein:α-突触核蛋白参与神经元之间的交流。目前通常认为,α-突触核蛋白错误折叠后产生毒性,导致帕金森病。α-突触核蛋白聚集体从病人的组织扩散到移植组织。

α-突触核蛋白能否扩散?

答:试管实验已经证实,单分子 α-突触核蛋白的错误折叠形式可诱导其他单分子进行同样的错误折叠,这些分子簇集成更大的寡聚体,最终形成细丝状结构,称为纤丝(fibrils) 。其中的一些聚集体从寡聚体中脱离,形成种子,招募更多的单分子,从而加速这个过程。扩散理论需要解决的一个核心障碍是,通常认为 α-突触核蛋白只存在于细胞内。这与 PrP 以及 β-淀粉样蛋白(阿尔兹海默症中的罪魁祸首)相反,它们都存在于细胞外。细胞培养研究已经提示,神经元可以吸收和释放 α-突触核蛋白,尽管机制并不清楚。

α-突触核蛋白可以错误折叠和聚集,而且也可能进出神经元。但是它可以在大脑中扩散吗?2014 年,巴塞罗那大学的一个团队将人脑来源的路易小体注射到四只猕猴的黑质和纹状体 [9]。14 个月以后,研究者观察到了神经元逐渐退化,首先是自黑质神经元延伸到纹状体的长轴突,随后是黑质神经元自身。尽管这是一个小样本研究,而且他们没有报道任何功能性变化,第一个证明帕金森病患者大脑来源的 α-突触核蛋白可以在我们进化上的近亲中触发帕金森病样病理的证据。

朊病毒蛋白(PrP):

朊病毒蛋白(PrP)有一种正常的折叠形式,但一旦错误折叠,可诱导其他正常折叠的 PrP 错误折叠——也即实现自我扩散,最终导致疾病。伴随着错误折叠的 PrP 的扩散,它们会损害并最终杀死细胞。

参考文献:

1. Kordower, J.H., et al., Lewy body-like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson‘s disease. Nat Med, 2008. 14(5): p. 504-6.

2. Li, J.Y., et al., Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson‘s disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med, 2008. 14(5): p. 501-3.

3. Polymeropoulos, M.H., et al., Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson‘s disease. Science, 1997. 276(5321): p. 2045-7.

4. Spillantini, M.G., et al., Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature, 1997. 388(6645): p. 839-40.

5. Kingwell, K., Zeroing in on neurodegenerative α-synuclein. Nature Reviews Drug Discovery, 2017. 16: p. 371.

6. Bolton, D.C., M.P. McKinley, and S.B. Prusiner, Identification of a protein that purifies with the scrapie prion. Science, 1982. 218(4579): p. 1309-11.

7. Braak, H., et al., Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson‘s disease. Neurobiol Aging, 2003. 24(2): p. 197-211.

8. Luk, K.C., et al., Pathological alpha-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. Science, 2012. 338(6109): p. 949-53.

9. Recasens, A., et al., Lewy body extracts from Parkinson disease brains trigger α‐synuclein pathology and neurodegeneration in mice and monkeys. Annals of neurology, 2014. 75(3): p. 351-362.

10. Makin, S., Pathology: The prion principle. Nature, 2016. 538: p. S13.

11. Rey, N.L., et al., Widespread transneuronal propagation of α-synucleinopathy triggered in olfactory bulb mimics prodromal Parkinson’s disease. Journal of Experimental Medicine, 2016. 213(9): p. 1759-1778.

12. Cebrián, C., et al., MHC-I expression renders catecholaminergic neurons susceptible to T-cell-mediated degeneration. Nature communications, 2014. 5: p. 3633.

13. Martinez-Vicente, M., et al., Dopamine-modified α-synuclein blocks chaperone-mediated autophagy. The Journal of clinical investigation, 2008. 118(2): p. 777-788.

14. Tran, H.T., et al., α-Synuclein immunotherapy blocks uptake and templated propagation of misfolded α-synuclein and neurodegeneration. Cell reports, 2014. 7(6): p. 2054-2065.

原文地址:https://www.cnblogs.com/zypiner/p/10937378.html

时间: 2024-11-01 17:34:30

帕金森与朊病毒的相关文章

帕金森定律(Parkinson's Law)

帕金森定律(Parkinson's Law)是官僚主义或官僚主义现象的一种别称, 是由英国历史学家.政治学家西里尔·诺斯古德·帕金森(Cyril Northcote Parkinson)通过长期调查研究并于1958年出版了<帕金森定律>(Parkinson's Law)一书,其主要内容可分为9个方面来禅述: 1.冗员增加原理:官员数量增加与工作量并无关系,而是由两个源动因造成的.每一个官员都希望增加部属而不是对手(如“投票”):官员们彼此为对方制造工作(如行政审批,工商.税务.审计.公安,既得

帕金森2015诊断标准

MDS:帕金森病最新诊断标准(2015) 2015-10-25 22:00 来源:丁香园 作者:幸福的味道 字体大小 - | + 帕金森病是神经内科仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的神经退行性疾病,其临床诊断标准为 1997 年发表的英国脑库标准.但随着近二十年来研究的不断发展,旧的标准已不再适应临床和研究的需要. 近期,国际运动障碍协会(MDS)公布了修订版的最新诊断标准.与英国脑库标准相比,增加了非运动症状在诊断中的作用,并且对诊断的确定性进行了分类(确诊 PD 和很可能 PD).新标准全文编

xgene:疾病相关基因,耳聋,彩色,老年痴呆,帕金森

神经元的传递:一个下游神经元,它接受其上游神经元的各个突触传过来的信号,然而,每个突触对该下游神经元的激活权重是不同的. 从神经网络的本质上说,当人连续.多次遭受失败的时候,大脑内就会释放大量的抑制性的神经递质,会削弱突触连接.已知有一种叫γ-氨基丁酸 是强的神经抑制剂. 耳聋基因:xgene43 国内常规耳聋基因检测当中所测的4个耳聋相关基因.一共4个基因.它们分别是: GJB2 :chr13 长臂.隐性遗传.在耳蜗细胞当中,由GJB2等 6种单体蛋白组成完整的Connexin蛋白,负责细胞内

“墨菲定律”、“帕金森定理”和“彼德原理”

不能脱俗,周末去看了时下巨火的Imax<星际穿越>,对其中提到的墨菲定律很是熟悉,所以上来复习巩固一下这些有意思的人类结晶,才发现我知道的其实是墨菲定律最著名的变体--菲纳格定律: If anything can go wrong,it will.(会出错的,终将会出错.) 墨菲定律 是一种心理学效应,由”爱德华·墨菲(Edward A. Murphy)工程师提出的,主要内容, 一.任何事都没有表面看起来那么简单: 二.所有的事都会比你预计的时间长: 三.会出错的事总会出错: 四.如果你担心某

彼得原则、墨菲原则、帕金森定律分别是指的什么?

http://zhidao.baidu.com/question/201600455.html 如题,为什么说是最杰出的三大发现?理解的人用简短易懂的话讲一下,谢绝大批量的复制黏贴,帕金森百科有,可以更简单精辟点说.谢谢 最佳答案 彼得原理(The Peter Principle)正是彼得根据千百个有关组织中不能胜任的失败实例的分析而归纳出来 彼得原理的.其具体内容是:“在一个等级制度中,每个职工趋向于上升到他所不能胜任的地位”. 什么是墨菲定律?最简单的表达形式是“有可能出错的事情,就会出错(

鸡尾酒会公式\帕金森定律(Parkinson&#39;s Law)

帕金森  是一个人的名字,本文里提到的帕金森是 英国历史学家.政治学家西里尔·诺斯古德·帕金森(Cyril Northcote Parkinson). 帕金森定律(Parkinson‘s Law)是官僚主义或官僚主义现象的一种别称, 是由英国历史学家.政治学家西里尔·诺斯古德·帕金森(Cyril Northcote Parkinson)通过长期调查研究并于1958年出版了<帕金森定律>(Parkinson‘s Law)一书,其主要内容可分为9个方面来禅述: 1.冗员增加原理:官员数量增加与工作

KEGG数据库

参考:KEGG数据库中文教程 - 博奥  &[学习笔记]KEGG数据库 - 微信 学习一个技能最主要的事情你必须知道,那就是能通过它来做什么? KEGG数据库里面有什么? 如何查询某一特定的代谢途径(pathway)的信息,例如Glycolysis / Gluconeogenesis? 如何查询某一化合物的信息,例如Pyruvate? 如何查询Pyruvate涉及了哪些生化反应? 如何查询某一基因的信息,例如gltA ? 如何知道Bacillus subtilis是否有gltA? 如何查询 gl

基因测序

英美科学家18日公布了人类第一号染色体的基因测序图,这个染色体是人类"生命之书"中最长也是最后被破解的一章. 据英国<自然>杂志网络版报道,第一号染色体中共有2.23亿个碱基对,占人类基因组中碱基对总量的8%左右.碱基对是组成生物遗传物质的基本单位. 科学家这次测序确定了人类第一号染色体中的3141个基因,这些基因中存在的缺陷与350种疾病有关,其中包括癌症.帕金森病.早老性痴呆等. 人类有22对非性染色体,最大的是第一号染色体,最小的是第22号染色体.另外还有性染色体决定

【尊享e生】【守护e生】健康要求严格,投保前请咨询我

[尊享e生][守护e生]线上投保,健康要求严格,投保前,请咨询众安客服或者咨询我.   注意: 1.先仔细阅读官方的健康告知和合同,宣传说的再好都没用,最终以合同为准. 2.保费请在产品详情页选择年龄,就会有相应的费用计算出来,绝非所有年龄一年几百块的问题,自然费率,年龄越大价格越贵:有无社保,保费价格差异巨大.各个年龄阶段费率表在2楼. ============================= 尊享e生查看投保告知和投保请点击链接或者扫描二维码 =======================