肿瘤免疫治疗如火如荼，但如何在患者受损的免疫系统中重新唤起患者自身的T细胞活性则是个体化免疫治疗的核心关键问题。在最新一期《新英格兰医学杂志》上，挪威学者Vessela Kristensen通过点评一项最新发表在《Science》上的研究，为肿瘤免疫治疗提供了研究方向。
虽然具有高突变负荷的肿瘤已经与较差的预后相关联，但在这个肿瘤免疫治疗时期，突变则可以提供肿瘤特异性细胞毒性的治疗靶标并且这将会对治疗有益。数百种肿瘤类型的下一代测序已经揭示了在肿瘤细胞DNA中的体细胞突变比以前已知的更多。这些突变许多发生在基因的编码区，因此转录成RNA，然后将其翻译成蛋白质。这些蛋白质的片段最终可能表现为由HLA分子在肿瘤细胞表面上展示的多肽，其中它们可以被T细胞识别为“外源”肽- 所谓的新抗原 。
免疫治疗如免疫检查点抑制剂（其设计用于增强患者自身的免疫系统）的效力已证明与突变负荷相关。已经在患者中鉴定了的靶向新抗原的T细胞库能伴随着新抗原的时间变化谱进行共表达。在用过继性T细胞治疗成功治疗的患者中，对于新抗原有反应的T细胞伴随着同源抗原的丧失而消失。而新发生的突变与新的T细胞反应性相互对应。这些发现为新的个体化和真正的肿瘤特异性免疫疗法奠定了基础。
在各肿瘤中发现的突变的基础上，患者特异性的新抗原可以通过计算预测的。然而，似乎只有非常少量的候选新抗原能在患者中引起免疫应答。事实上，例如在可以提供T细胞靶标的黑色素瘤的数百个突变中，只有少数（在2到5之间）已经被发现能成功产生新抗原特异性T细胞，并可以在肿瘤浸润淋巴细胞中鉴定。对于外周血中的新抗原反应性T细胞，也观察到类似的情况；它们几乎仅代表了携带程序性细胞死亡-1（PD-1）受体的T细胞，其在激活时抑制T细胞的细胞毒性功能。这些T细胞表达的T细胞受体（TCR）已经显示能识别自体肿瘤，但被发现进对非常小部分（约1％）的预测的候选新抗原有反应。通过计算的新抗原的预测能力是否不足？肿瘤抑制反应性T细胞还是诱导其死亡？最重要的是，我们能否通过改善对新抗原的T细胞反应——也就是说，增强它们的反应并使得它们对更多的新抗原更敏感？实现这一目标可以补充现有的检查点抑制剂药物的临床研究，例如阻断PD-1受体的nivolumab。
Str?nen等人最近描述了解决这些问题的一个意想不到的方法，其测试来自健康供体的T细胞是否能够识别肿瘤新抗原并且被他们激活。在没有癌症的人体内的免疫系统是否会以与患有癌症的人的免疫系统相同的方式响应新抗原。在通过对来自三个黑色素瘤患者的肿瘤的DNA和RNA的测序鉴定出的几百个基因突变中，作者选择了57个对突变肽段有高度亲和力的，并且这些都是预测能结合到HLA-A * 02：01位点的。作者然后合成对应新抗原的RNA片段，并将这些片段导入来自HLA-A * 02：01阳性健康供体的单核细胞衍生的树突细胞（免疫系统中“专业”抗原呈递细胞）。他们在体外测试了这些转染的抗原呈递细胞，诱导来自获得树突细胞的相同健康供体的原始细胞毒性T细胞增殖能力。这三个患者总计仅具有2个新表位的T细胞应答，而健康供体的T细胞被11个新表位激活。响应于新表位的T细胞克隆是对低浓度的突变有反应，而不是对野生型的同源抗原。TCR序列被鉴定并遗传转移到第二健康供体的T细胞。通过它们从HLA-A * 02：01阳性患者中有杀死黑素瘤细胞的能力显示了这种通过TCR-修饰的T细胞治疗潜力，其中突变最初来自所述HLA-A * 02：01阳性患者（图1）。这些实验显示来自健康供体的血液的T细胞，有潜力成为用于测试新抗原（包括由患者自身免疫细胞所忽略的新抗原）免疫原性的平台。当然，来自健康供体的T细胞不是对所有候选新抗原都有响应。Str?nen等人的结果提示，相对于单独使用计算结合亲和力预测而言，候选新抗原的“命中”率（即，成功预测能诱导免疫应答的候选新抗原）能通过估计肽和主要组织相容性复合物分子之间的结合稳定性来得到改善。
Str?nen等人的研究提醒人们可以从非直观的和可利用的实验系统获得不一样的思路，在这个例子中，选用了来自与患者至少一个HLA等位基因匹配的健康人的外周血。来自多个供体的T细胞的所有组成部分可用于研究免疫原性新抗原的性质。供体T细胞被在患者的受损免疫系统下突变的表位激活。这一发现通过借助于将新抗原特异性供体来源的TCR遗传引入患者的T细胞中，从而为开辟新一代个性化免疫治疗提供了可能。
参考文献：Vessela N. Kristensen. The Antigenicity of the Tumor Cell — Context Matters. N Engl J Med 376;5 February 2, 2017
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