2015-07-16 kanzhi 生物谷
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近年来关于肠道菌群的研究不断涌现，肠道菌群在人类健康中的作用也越来越得到人们关注。肠道菌群是人体肠道的正常微生物，种类繁多，数目更是惊人。据估算，一个正常成人体内，肠道细菌总重量可达1～1.5kg。它们能够影响体重和消化能力，抵御感染和自身免疫疾病的患病风险，除此之外，还与一些内分泌代谢性疾病、肾脏疾病、神经性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病以及癌症的发生具有密切关联。生物谷小编对过去一段时间有关肠道菌群的文章进行了盘点，跟大伙一起聊聊肠道菌群的那些事儿。
1.Science：共生细菌帮你抗过敏
来自法国巴斯德研究所的研究人员在国际学术期刊science发表了一项最新研究进展，他们发现人体内共生菌群能够调节免疫系统平衡，揭示了共生菌群缺失导致过敏反应产生的具体机制。
有研究已经证明在生命早期共生细菌发生变化或缺失会促进2型免疫和过敏炎症反应的发生，虽然共生菌群是诱导小肠Th17细胞和Treg细胞的强力诱导因素，但其调节2型免疫反应的机制一直不清楚。在该项研究中，研究人员利用小鼠进行研究发现菌群诱导的Treg细胞能够表达核激素受体RORγt。当缺少RORγt阳性的Treg细胞，Th2驱动的对抗蠕虫的免疫防御应答更为有效，但与此同时，Th2相关的病理反应也得到放大。因此，研究人员提出共生菌群能够通过诱导3型RORγt阳性Treg细胞和Th17细胞产生调节2型免疫应答。
这项研究揭示了共生菌群失衡触发过度的2型免疫应答导致过敏反应产生的机制。这为过敏性疾病的治疗提供了重要理论基础。
2.Nature comm：灵芝可调节肠道菌群改善肥胖
台湾长庚大学的研究人员在国际学术期刊nature communication在线发表了一项最新研究进展，他们通过动物实验首次发现灵芝能够调节小鼠肠道菌群生态，改善肥胖。
在这项研究中，研究人员从一种名贵中药--赤芝中提取出一种水提取物（WEGL），将其添加到高脂饮食诱导的肥胖小鼠食物中。研究人员在对高脂诱导的肥胖小鼠进行了该药物处理之后发现这些肥胖小鼠表现出体重下降，炎症改善，胰岛素敏感性增加等获益表型，并且这些小鼠的肠道菌群生态紊乱也得到了逆转，除此之外，小肠屏障的完整度得以维持，还降低了代谢性内毒素血症的水平。研究人员还通过粪便移植的方法将WEGL处理的小鼠的粪便转移到高脂饮食诱导的肥胖小鼠，也表现出抗肥胖，调节肠道菌群的作用。
这项研究首次发现灵芝有降低体重调节肠道生态平衡的作用。
3.Cell：改变肠道菌群 预防结肠癌
来自美国St.Jude儿童医院的科学家们发现一种叫作AIM2的基因发生缺失会导致小肠细胞增殖失控，同时，研究人员还发现AIM2能够影响肠道菌群，在肠道中增加"好"细菌的数量可能对于预防结肠癌的发生具有重要意义。
之前一些研究发现与AIM2类似的具有病原感受器功能的分子对于促进健康肠道菌群的形成具有重要作用，AIM2是否也会肠道菌群具有类似的调节作用呢？针对这一问题，进行该项研究的研究人员就对正常小鼠和AIM2缺失小鼠的肠道菌群进行了对比，结果发现两种小鼠在肠道菌群的组成上存在很大不同。为验证肠道菌群是否会影响结肠癌进展，研究人员将正常小鼠与AIM2缺失小鼠饲养在一起，保证两种小鼠肠道菌群能够进行一定程度的交换。结果表明AIM2缺失小鼠的肿瘤数量大大减少，而正常小鼠的肿瘤数量则增加。
这项研究发现参与免疫系统功能发挥的AIM2基因除在免疫系统中发挥重要作用，还对小肠干细胞的增殖具有调控作用，AIM2的缺失会导致小肠干细胞异常增殖，除此之外还会影响肠道菌群的组成，进而促进结肠癌的发生。
4.Cell host & Mircrobe：新生儿肠道微生物菌群研究
通过宏基因组测序分析，科学家们分析了新生儿和母亲肠道菌群，分析了新生儿出生第一年肠道微生物菌群的建立。他们发现，自然生成的婴儿和剖腹产婴儿的肠道菌群存在很大差异，前者更接近他们的母亲。而且不同时期的饮食不同，微生物菌群也存在着差异，并随着时间变化，微生物菌群趋于稳定和成熟，越来越接近成人肠道微生物菌群。
断奶对婴儿的肠道微生物菌群的稳定也有很大影响。比如，在断奶之后，微生物菌群变得更加像成年人体内的微生物菌群。而且，相对那些早断奶的婴儿，未断奶的婴儿肠道微生物菌群显得更加"年轻"。
这个研究探索了肠道微生物菌群对一周岁内的婴儿发育的影响，对更深入研究微生物相关的代谢和免疫有非常大的意义。
5.Immunity：肠道微生物关键毒素促进炎症反应
来自美国密歇根大学Gabriel Nú?ez研究组发现了一类特定的肠道微生物P. mirabilis能够促进肠道NLRP3的激活以及IL-1b的分泌，而这一效应是由CCR2+的单核细胞介导的。
作者分别利用SPF小鼠与GF小鼠的粪便对骨髓巨噬细胞进行体外刺激，结果显示：SPF小鼠的粪便能够引起明显的IL-1b的分泌，而GF小鼠的粪便则没有这一效应。之后，作者分别对SPF小鼠以及GF小鼠（或经过抗生素处理的小鼠）进行DSS诱导肠炎的实验。结果显示：DSS诱导之后SPF小鼠肠道固有层细胞会有明显的IL-1b，IL-6以及TNF-a的释放，而微生物缺失后的小鼠体内固有层细胞则以上因子的分泌明显减少。这一结果说明肠道的微生物促进了小鼠肠道附近的炎症反应。
随后，研究人员又利用一系列的筛选实验，发现在众多能够引起IL-1B释放的细菌中，P. mirabilis的效应最快最强烈。而且这一效应也受到NLRP3等一系列炎症小体蛋白的影响。之后，作者通过单菌定植的实验证明了P. mirabilis在体内的促炎症作用。
6.Cell：特殊肠道菌群揭示致病分子机制
来自加州理工学院的研究人员通过研究表明，肠道中的特殊细菌或对于机体外周血清素的产生非常重要，而血清素被认为是一种大脑神经递质，大约90%的机体血清素都是在消化道中产生的，而实际上改变这种外周血清素的水平或许和很多疾病的发生有关，比如肠易激综合征、心血管疾病及骨质疏松症等。
研究人员通过研究发现来自无菌小鼠的肠色素细胞产生的血清素水平大约低于正常菌群小鼠所产生血清素水平的60%，而当将正常肠道菌群重新植入无菌小鼠机体后，其血清素水平就会恢复。
本文揭示了肠道中存在的正常菌群可以刺激宿主的肠道细胞产生血清素，而近年来微生物组同机体免疫系统、代谢系统之间的关联也被全世界的科学家们开始重点研究，尤其是对于揭示肠道微生物在神经系统的作用更是让很多科学家们非常着迷，而本文研究或将开辟一块新的领域来加速科学家们当前的认知。
7.肠道微生物会影响帕金森？！
来自芬兰的研究者们发表了一项新的研究成果：他们通过比较正常人与帕金森（PD）患者肠道微生物成分特征，发现相比于正常样本，PD患者肠道微生物群中普雷沃氏菌科的丰度发生了明显的下降。
这项研究囊括了72名PD患者（平均年龄65.3岁，48.6%为女性），同时还包括相同数量的正常人（平均年龄64.5岁，50%为女性）。通过收集每位参与者的粪便样本，研究人员通过测序手段检测了细菌16SRNA的V1-V3区域，进而从中选取了4500条序列进行分析。分析发现：相比于正常样本，PD患者粪便中普雷沃氏菌科的细菌丰度下降了77.6%。
这项研究还发现另外一类细菌：肠杆菌科，它的丰度下降与患者姿势不稳定以及行动困难等症状具有相关性。
8.PNAS：肠道菌群或决定乙型肝炎急慢发作
成人获得乙型肝炎病毒（HBV）感染后，95%自发清除；而> 90%新生儿和1-5岁儿童约30%感染肝炎病毒后却无法清除，并发展成慢性感染。来自台湾大学的研究人员解释肠道菌群或与这种年龄相关的肝炎发作有一定关系。
研究人员想检测肠道菌群的组成是否与HBV感染有相关性。他们对一部分成年小鼠使用抗生素治疗。其他成年和年轻小鼠都未使用抗生素治疗。一般情况下小鼠在6到8周之间肠道菌群出现实质性的变化，9周后趋于稳定。抗生素治疗的小鼠，治疗过程中几乎检测不到肠道菌群直到治疗结束后4天。值得注意的是，治疗结束4周后，肠道微生物依然没有回到类似于未治疗的成年小鼠的水平。
未接受抗生素治疗的成年小鼠感染HBV后，HBV在6周后检测不到。使用抗生素的成年小鼠，60%显示6周后HBV存在。在年轻小鼠中，90％的显示HBV在6周后仍在。6个月后，53％的抗生素成年鼠和80％的年轻小鼠仍然感染了HBV。这些结果表明，肠道微生物起着对HBV重要免疫反应。
9.Cell host ＆microbe：你的肠道菌群谁做主？
来自加州大学旧金山分校和哈佛大学Peter J. Turnbaugh研究小组的科学家们利用五种不同的近交系小鼠和超过200只远交群小鼠发现相比于宿主基因型，饮食对个体肠道菌群环境改变起到更为重要作用。
研究人员发现，在给与近交系小鼠高脂饮食和高糖饮食刺激后，近交系小鼠的肠道菌群因饮食不同出现两个明显不同的群落，但同时也发现，不同近交系小鼠在受到高脂和高糖饮食刺激后，肠道菌群改变的方向也因宿主基因型不同和宿主肠道菌群背景不同而存在差异。同时在实验中发现，饮食对肠道菌群的影响可能掩盖了因基因型不同而导致的本已存在的差异。通过对远交系小鼠的观察发现，远交系小鼠的肠道菌群对高脂和高糖饮食刺激呈现快速持久的应答。总的来说，肠道菌群的变化对饮食的应答呈现明显的剂量依赖关系，饮食的微妙变化会引起肠道菌群成分结构的改变。
10. Trends in Microbiology：那些被吃进去的益生菌
近期发表在《Trends in Microbiology》的综述文章，具体讨论了从食物来源进入肠道的益生菌群体（主要是双歧杆菌、乳酸菌和丙酸杆菌）是如何影响肠道原有的微生物群体的。从食物中进入人体的这三种微生物类群是常用在食品发酵工业中的微生物，从数量上来说，在肠道中占据着很大比例。
作者们分析了很多的临床数据，综述了一些研究文章，他们认为这些来自食物的菌群确实影响着肠道微生物群和宿主健康。从食物进入肠道的很多益生菌确实能够进入小肠，而且躲过了胃里的强酸环境而仍然顽强的或者，并还有生理活性，可以完成一些分子的合成代谢。这些微生物占据着正常肠道微生物群体的一部分，并且很多次在肠道微生物群的分析中被检测出来。
实际上，很多研究都表明，通过食物进入人体的这些益生菌，对原有的微生物菌群的组成并没有太大的影响，但是对某些特定的微生物群体会产生影响。例如，会导致产短链脂肪酸菌群增加，从而使得产蛋白菌群数量减少，这是这些微生物导致碳水化合物代谢变化的一个例子。此外，这些来自食物的微生物也会影响着婴儿肠道微生物菌群的形成。
合理地选择研究的微生物类型，并通过临床研究来确认他们的功能，这或许能够让我们研发新一代的可食用益生菌，帮助我们解决身体困扰。
11.Immunity：免疫细胞帮助肠道好细菌战胜坏细菌
美国芝加哥大学科学家在《免疫》期刊上撰文指出，身体内的免疫系统可能是健康肠道菌群"卫士"。他们发现，白血球中的一种单一结合蛋白质可能影响小鼠的肠道菌群是否平衡。如果没有该蛋白质，小鼠更容易感染有害细菌。
fu及其合作者发现，当缺少一种名为id2的蛋白质时，一种名为固有淋巴细胞3型的肠道免疫细胞（ilc3）对有害细菌感染的响应能力就会减弱。缺乏id2的ilc3无法产生一种名为il-22的分子，该分子能刺激其他肠道细胞产生抗菌的缩氨酸（amp），从而帮助身体抵抗病原菌感染。但正常细菌似乎对amp具有更强的抵抗力。
12. 可不止长相，我们还从父母那儿遗传了细菌
美国国立卫生研究院（NIH）发起研究的"人类肠道微生物组计划"产生的大量基因数据和最近的一些研究都有力的的证明了和我们共生的微生物就像基因一样从我们远古的灵长类祖先一代一代传给了我们。这种两代间的遗传从婴儿出生的那一刻就开始了：婴儿会在母亲阴道中会全身"沾满"微生物，嘴巴里头也会吃到一点，也正是这些微生物扮演了构成孩子肠道菌群的急先锋。妈妈的乳汁里头也会有专门能够促进这些肠道菌群繁衍的营养成分。除此之外，妈妈的皮肤和嘴巴也是宝宝最初能够获得微生物的重要来源。
现代诸如抗生素和奶粉这样的产品可能破坏了孩子从父辈那儿继承获得有益菌群的权利。当这些冲击破坏超过了菌群自我修复能力的时候，恶果产生了：有证据表明孕妇在产前和产后使用抗生素后，孩子长大以后得肥胖，糖尿病，乳糜泻，哮喘和过敏等疾病的风险大大上升。当下抗生素的滥用造成了这样的危机，是时候正视我们继承的细菌遗产，有效地去利用他们，为我们的健康造福。